藥(yao)物(wu)(wu)穩(wen)定(ding)性對藥(yao)物(wu)(wu)具有(you)重(zhong)要作(zuo)用，那么，什么是(shi)藥(yao)物(wu)(wu)穩(wen)定(ding)性？穩(wen)定(ding)研究(jiu)的(de)方(fang)法(fa)又是(shi)什么呢？接(jie)下讓合(he)測(ce)實業為您一一道(dao)來，指導您的(de)藥(yao)物(wu)(wu)穩(wen)定(ding)性試驗。 

一、穩定(ding)性研究(jiu)的方法

1.高溫試驗

供(gong)試(shi)(shi)品開口置(zhi)適宜的(de)潔(jie)凈(jing)容器中，在60℃條件下放(fang)置(zhi)10天(tian)，于第(di)5天(tian)和第(di)10天(tian)取樣，檢測有關指標。如供(gong)試(shi)(shi)品發(fa)生顯(xian)著變化，則(ze)在40℃下同法進行(xing)試(shi)(shi)驗(yan)。如60℃無顯(xian)著變化，則(ze)不必進行(xing)40℃試(shi)(shi)驗(yan)。

2.高濕試驗

供試品(pin)置恒濕密閉容(rong)器(qi)中，于25℃分別于相對濕度(du)75%±5%及90%±5%條件下放置10天，在(zai)第(di)5天和第(di)10天取樣檢(jian)測。檢(jian)測項目應(ying)包括吸濕增(zeng)重(zhong)項。液體(ti)制劑可不進行(xing)此(ci)項試驗(yan)。

恒濕(shi)條件可采用恒溫恒濕(shi)箱或通(tong)過在密閉容器下部放置(zhi)飽(bao)和(he)鹽溶液(ye)(ye)來實現。根據不同(tong)的(de)濕(shi)度要(yao)求，選(xuan)擇氯(lv)化鈉飽(bao)和(he)溶液(ye)(ye)(15.5-60℃，相對濕(shi)度75%±1%)或硝酸鉀(jia)飽(bao)和(he)溶液(ye)(ye)(25℃，RH92.5%)。

3.光照試驗

供試(shi)品開口置在(zai)光(guang)照(zhao)箱或其它適宜(yi)的光(guang)照(zhao)容器內，于照(zhao)度4500Lx±500Lx條件下放置10天(tian)(總照(zhao)度量為(wei)120萬Lxh)，在(zai)第(di)5天(tian)和第(di)10天(tian)取樣檢測，有(you)條件時(shi)還應采用紫外光(guang)照(zhao)射。

二、穩定(ding)性試驗常見問題若干

Q1:原料(liao)藥穩(wen)定(ding)性測定(ding)粒徑的意義(yi)？

答：穩(wen)定性測粒徑一(yi)般(ban)是(shi)在(zai) IND 階段，是(shi)要對制劑工(gong)藝的確定或優化起指(zhi)導(dao)作用。

Q2:穩定(ding)性微(wei)生(sheng)物考察點怎么設計？

答(da)：微生物(wu)檢測的(de)頻率(lv)是(shi)一年一次。0點，12月，24月，36月。對于加速(su)試驗(yan)，在最后一個點（6月）也要測試的(de)。

Q3:穩定性(xing)樣品取出后必須多長時間內檢測完成？

答(da)：多長(chang)時間完(wan)成(cheng)法(fa)規里(li)并沒有明確(que)的規定(ding)(ding)。常規六(liu)(liu)個(ge)(ge)月內(nei)的穩定(ding)(ding)性點15天(tian)測(ce)試(shi)完(wan)畢，六(liu)(liu)個(ge)(ge)月以后的穩定(ding)(ding)性點一個(ge)(ge)月內(nei)完(wan)成(cheng)。這里(li)指日歷日，非(fei)工作日。

Q4:穩定性(xing)箱(xiang)每(mei)次短信報警時，需要記錄(lu)變化前后的溫濕度，并(bing)說明原因嗎？如(ru)果半夜報警，怎么(me)辦？

答(da)：如果(guo)可以的(de)(de)話，穩(wen)定性箱(xiang)的(de)(de)管理(li)(li)最好是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)自動監控系(xi)統(tong)，這(zhe)樣不(bu)管什么時(shi)(shi)(shi)候的(de)(de)數據都是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)有的(de)(de)，即使是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)半夜報警。如果(guo)能接到電話，那認為應(ying)該是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)有自動系(xi)統(tong)的(de)(de)。這(zhe)樣需要把(ba)相應(ying)時(shi)(shi)(shi)間(jian)段(duan)的(de)(de)溫濕度記(ji)錄(lu)打印出來，并(bing)(bing)標(biao)明異常。一(yi)般(ban)異常會維(wei)持一(yi)段(duan)時(shi)(shi)(shi)間(jian)，這(zhe)個(ge)時(shi)(shi)(shi)候要找出原因，并(bing)(bing)在(zai)記(ji)錄(lu)中說明。如果(guo)只是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)某(mou)個(ge)時(shi)(shi)(shi)間(jian)點的(de)(de)異常，也需要標(biao)注(zhu)，但不(bu)用處理(li)(li)，這(zhe)個(ge)時(shi)(shi)(shi)候可能是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)某(mou)個(ge)變動引起來的(de)(de)。短時(shi)(shi)(shi)變動對樣品是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)沒(mei)有影響(xiang)的(de)(de)。

Q5:原研說明書很(hen)多時候會注明30℃以(yi)下保存，是不是自制品的(de)長期穩定性需要做(zuo)(zuo)30℃的(de)，不能做(zuo)(zuo)25℃的(de)？

答(da)：原研長期穩定性條件(jian)的(de)選(xuan)擇是(shi)取決于產品要(yao)在(zai)哪(na)里上市，符合哪(na)個(ge)氣(qi)候帶。如(ru)ICH Q1F中氣(qi)候帶Zone IVa的(de)長期條件(jian)就(jiu)是(shi)30℃-65℃條件(jian)的(de)，那標簽應是(shi)30℃。但(dan)要(yao)在(zai)中國使用，如(ru)果打算儲存在(zai)室溫，那長期就(jiu)是(shi)25℃-60℃的(de)條件(jian)。

Q6:如果在穩(wen)定性考察期間，穩(wen)定性箱需要(yao)(yao)進(jin)行(xing)周期 PQ，空載校驗的(de)時候需要(yao)(yao)把里面的(de)樣(yang)品(pin)進(jin)行(xing)轉移(yi)(yi)，這種情況下是否(fou)需要(yao)(yao)就轉移(yi)(yi)這個(ge)步驟對樣(yang)品(pin)產生的(de)影響進(jin)行(xing)評估？

答：樣品轉移(yi)出來(lai)需要(yao)寫(xie)變更控(kong)制(zhi)，因(yin)此要(yao)進(jin)行評估(gu)，評估(gu)的內容包含在變更控(kong)制(zhi)報告里。

Q7:做API的(de)穩定(ding)性試驗時經常會參考IF文件(jian)中(zhong)的(de)條(tiao)件(jian)，加速(su)40℃和長期25℃，質量(liang)沒有(you)變化，那么標準(zhun)中(zhong)貯藏(zang)條(tiao)件(jian)可以訂室溫保存(cun)嗎？

答：可以定(ding)室(shi)溫保(bao)存(cun)。

Q8:如(ru)果轉移到另外一個(ge)同樣存(cun)儲條件的(de)穩定性箱(xiang)，轉移這個(ge)過(guo)程時(shi)間(jian)較短，是否可以(yi)評估(gu)該(gai)(gai)間(jian)歇(xie)的(de)時(shi)間(jian)不(bu)會對產品質量產生影響？這個(ge)時(shi)間(jian)的(de)度(du)該(gai)(gai)怎么把握呢？

答：是(shi)可以評估的(de)(de)(de)，一(yi)般24小時內的(de)(de)(de)偏離是(shi)不會對樣(yang)品有(you)(you)影響(xiang)的(de)(de)(de)。ICH里面(mian)有(you)(you)提到過(guo)(guo)這一(yi)點。這也是(shi)做影響(xiang)因素實驗的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)，就(jiu)是(shi)看(kan)短時超出范圍(wei)對樣(yang)品的(de)(de)(de)影響(xiang)。不過(guo)(guo)還是(shi)要確保轉移盡快完(wan)成，時間(jian)越短，越不會被(bei)質疑。

Q9:在(zai)進行穩定性考察的時(shi)候，一(yi)般按照市售包裝進行留樣，如果是(shi)一(yi)板一(yi)盒，受限于(yu)穩定性箱的空間，那么(me)是(shi)否可(ke)以放兩板一(yi)盒？

答：不(bu)可(ke)以。兩板一(yi)(yi)盒就不(bu)是市售包裝。如果將(jiang)來要用(yong)留樣的樣品(pin)進行(xing)檢測，包裝不(bu)一(yi)(yi)樣， 就不(bu)好(hao)評估結(jie)果。

Q10:原料藥用設定的包(bao)裝包(bao)好(hao)后(hou)，為取樣方便，將同(tong)一個(ge)時間點的樣品放到紙板桶中進行穩(wen)定性考察，這個(ge)紙板桶允許使用嗎(ma)？

答(da)：可以(yi)放(fang)在紙板桶中。

Q11:空載溫度分布驗證是否第(di)一次做(zuo)就可(ke)以，周期性驗(yan)證時只要做(zuo)負載？

答(da)：只(zhi)需要做負載。

Q12:如果穩(wen)定(ding)性考察期恒(heng)(heng)溫恒(heng)(heng)濕箱出現了(le)一天(tian)的故(gu)障，那么(me)樣品取出的時間需要(yao)往后推遲(chi)一天(tian)嗎？

答：這(zhe)種(zhong)情(qing)況下是(shi)要(yao)寫事件報(bao)告(gao)或偏差(cha)報(bao)告(gao)來評估(gu)(gu)(gu)(gu)這(zhe)一(yi)(yi)天的(de)故障對樣(yang)品有(you)多大的(de)影響。如(ru)果評估(gu)(gu)(gu)(gu)出來沒有(you)影響，無(wu)需往后(hou)推遲，正常取樣(yang)即可。如(ru)果評估(gu)(gu)(gu)(gu)出來有(you)影響或無(wu)法(fa)評估(gu)(gu)(gu)(gu)， 可以(yi)推遲一(yi)(yi)天。關鍵是(shi)報(bao)告(gao)一(yi)(yi)定(ding)要(yao)寫。事實上穩(wen)定(ding)性點的(de)取樣(yang)是(shi)有(you)一(yi)(yi)個(ge)窗口的(de)，一(yi)(yi)般三個(ge)月(yue)前（含3個(ge)月(yue)）的(de)點提前不(bu)超過一(yi)(yi)天，推遲不(bu)超過3天。4個(ge)月(yue)之后(hou)的(de)點提前和推遲5天都可以(yi)接受的(de)，取決于(yu)SOP里面(mian)怎么定(ding)義。這(zhe)個(ge)不(bu)同的(de)公司要(yao)求(qiu)都會有(you)細微的(de)差(cha)別(bie)。

Q13:考察一個月是按照30天計算，還是按照一個月來算，如2月28天該怎么處理？

答：這是個(ge)(ge)特殊的(de)(de)(de)情況(kuang)(kuang)。我經歷過的(de)(de)(de)項(xiang)目中也碰(peng)到過這種情況(kuang)(kuang)。為了便于樣(yang)品(pin)的(de)(de)(de)管理(li)， 我們就(jiu)以(yi)相應2月(yue)份的(de)(de)(de)日期取(qu)樣(yang)。比如，8月(yue)30日放樣(yang)，那2月(yue)28日就(jiu)為6個(ge)(ge)月(yue)的(de)(de)(de)取(qu)樣(yang)點。但是我個(ge)(ge)人建議在放樣(yang)時考慮這一點，盡(jin)量避開(kai)前三個(ge)(ge)月(yue)的(de)(de)(de)取(qu)樣(yang)點在2月(yue)份。3個(ge)(ge)月(yue)之后(hou)的(de)(de)(de)沒有(you)太大影響的(de)(de)(de)（可以(yi)參考 14 題）

Q14:一個(ge) OOS 調查(cha)幾個(ge)月時間，那這(zhe)個(ge)點的穩定性(xing)數(shu)據怎么體現？再(zai)如果 OOS 調查(cha)還沒結束(shu)，下個(ge)時間點已經到了呢？

答：一(yi)個(ge)穩(wen)定性點往往是(shi)(shi)要(yao)測(ce)(ce)多個(ge)檢(jian)項，所(suo)以除了(le)OOS的(de)數(shu)(shu)(shu)據，其他數(shu)(shu)(shu)據正(zheng)常(chang)(chang)報告。OOS的(de)數(shu)(shu)(shu)據進行(xing)(xing)實(shi)驗室調查直到找到根本原因。如果(guo)是(shi)(shi)實(shi)驗室錯誤，那么(me)報告復測(ce)(ce)的(de)數(shu)(shu)(shu)據，哪怕(pa)復測(ce)(ce)時(shi)已(yi)經過(guo)了(le)幾個(ge)月(yue)了(le)。如果(guo)是(shi)(shi)確認的(de)OOS結(jie)果(guo)，那么(me)原始結(jie)果(guo)和(he)復測(ce)(ce)結(jie)果(guo)都進行(xing)(xing)報告。如果(guo)OOS調查還沒有結(jie)束，下個(ge)時(shi)間點已(yi)經到了(le)，那還是(shi)(shi)正(zheng)常(chang)(chang)取樣，正(zheng)常(chang)(chang)檢(jian)測(ce)(ce)。

Q15:穩定(ding)性(xing)考察過(guo)程增加(jia)新(xin)的考察項目，怎樣確定(ding)0天(tian)數據(ju)？

答：如果評(ping)估(gu)出來(lai)前(qian)面(mian)的穩(wen)定(ding)性(xing)點(dian)無需再增(zeng)加新(xin)的考(kao)察項目(mu)，那增(zeng)加的這個(ge)點(dian)就(jiu)是開(kai)始點(dian)。在(zai)穩(wen)定(ding)性(xing)數據(ju)評(ping)估(gu)報(bao)告(gao)(gao)中(zhong)要(yao)(yao)說明清楚。若(ruo)評(ping)估(gu)出來(lai)前(qian)面(mian)的點(dian)要(yao)(yao)重做，那么(me)重做的開(kai)始點(dian)就(jiu)是0點(dian)數據(ju)。同樣(yang)在(zai)穩(wen)定(ding)性(xing)報(bao)告(gao)(gao)中(zhong)要(yao)(yao)說明清楚。

Q16:微生物(wu)在加速(su)6個(ge)月的(de)點(dian)需(xu)不需(xu)要檢(jian)測？

答：需要(yao)檢(jian)測，加速試驗6個月是(shi)最后一個點。

Q17:穩定性(xing)考察(cha)過程中在什么(me)(me)情況(kuang)下會增(zeng)加新(xin)的考察(cha)項目？增(zeng)加的考察(cha)項目的0天數據怎么(me)(me)定？

答：有(you)(you)時在(zai)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)考(kao)察(cha)中(zhong)(zhong)(zhong)發現需要增加新的(de)(de)(de)(de)(de)考(kao)察(cha)項(xiang)(xiang)目(mu)以全面反映(ying)產品的(de)(de)(de)(de)(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)，如片劑(ji)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)中(zhong)(zhong)(zhong)發現水(shui)分、脆碎度、溶出(chu)(chu)曲線等指(zhi)標很重要，因此增加了(le)上述指(zhi)標，那么原有(you)(you)的(de)(de)(de)(de)(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)研究資料仍然是很有(you)(you)意義的(de)(de)(de)(de)(de)，反映(ying)了(le)前(qian)一階段產品的(de)(de)(de)(de)(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)。在(zai)后續(xu)進(jin)行(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)考(kao)察(cha)中(zhong)(zhong)(zhong)，應進(jin)行(xing)(xing)所有(you)(you)項(xiang)(xiang)目(mu)的(de)(de)(de)(de)(de)考(kao)察(cha)。這個(ge)問題反映(ying)出(chu)(chu)，在(zai)設計穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)方案時應結合劑(ji)型特(te)點(dian)， 國(guo)內外該藥物的(de)(de)(de)(de)(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)方案中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)考(kao)察(cha)指(zhi)標進(jin)行(xing)(xing)選擇，盡(jin)量設計充分合理，減少產生后續(xu)增加新考(kao)察(cha)項(xiang)(xiang)目(mu)的(de)(de)(de)(de)(de)情況。至于0天數據，如果評(ping)(ping)估出(chu)(chu)來前(qian)面的(de)(de)(de)(de)(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)點(dian)無需再增加新的(de)(de)(de)(de)(de)考(kao)察(cha)項(xiang)(xiang)目(mu)，那增加的(de)(de)(de)(de)(de)這個(ge)點(dian)就是開始點(dian)。在(zai)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)數據評(ping)(ping)估報(bao)告中(zhong)(zhong)(zhong)要說(shuo)明(ming)清楚(chu)。若評(ping)(ping)估出(chu)(chu)來前(qian)面的(de)(de)(de)(de)(de)點(dian)要重做(zuo)(zuo)，那么重做(zuo)(zuo)的(de)(de)(de)(de)(de)開始點(dian)就是0點(dian)數據。同樣在(zai)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)(xing)報(bao)告中(zhong)(zhong)(zhong)要說(shuo)明(ming)清楚(chu)。

Q18:關于穩定性(xing)市售包(bao)裝，是否內(nei)包(bao)裝一致(zhi)就可以？為什(shen)么要小盒中(zhong)盒包(bao)裝都一致(zhi)呢？

答：按照ICH的(de)(de)指導原則，穩定(ding)性考察時候的(de)(de)包裝(zhuang)要跟市售時的(de)(de)包裝(zhuang)一致或相(xiang)似(si)。還是這個道理(li)，藥物跟人體的(de)(de)安全(quan)相(xiang)關，你如(ru)果無法很好的(de)(de)評(ping)估風險，建議還是用(yong)一致或相(xiang)似(si)的(de)(de)包裝(zhuang)，數據(ju)是最有利的(de)(de)支持。

三、符合ICH指導方(fang)針，適(shi)合開展各類穩(wen)定(ding)性測試

BINDER已獲zhuanli的APT Line預熱腔設(she)計，通(tong)過箱內水平氣流的有效循環(huan)可保持均勻(yun)的溫(wen)濕度環(huan)境。

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